Que pasa cuando el ADN está fuera de su lugar

Cuando el ADN se desloca para un lugar equivocado en las células de los mamíferos, el sistema inmune innato reacciona. La estructura y el modo de acción de las enzimas trabaja en respuesta a este cambio. El ADN activa la enzima citosólica.

En las células animales, las moléculas de ADN se limitan normalmente a el núcleo de la célula y la mitocondria. Cuando el ADN aparece fuera de estos orgánulos – en el denominado citosol – probablemente se origina a partir de un patógeno bacteriano o de un virus de ADN. Esta es la razón por los cual se desencadena una fuerte respuesta por el sistema inmune innato. Sin embargo, diversos tipos de agresión también pueden conducir a la liberación en el citoplasma de ADN propio de la célula. En este caso, la respuesta inmune resultante puede precipitar una enfermedad autoinmune.

El sistema inmune innato es la primera línea de defensa del cuerpo contra los patógenos invasores. Se reacciona a los intrusos mediante la inducción de la producción de proteínas de interferón que alertar al brazo de adaptación del sistema inmune. Sin embargo, la proteína que reconoce ADN que es “fuera de lugar” en el citosol resistió identificación hasta hace poco tiempo. “Se ha descubierto recientemente que la enzima cgas sirve como el sensor,” dice el profesor Karl-Peter Hopfner de Genzentrum de LMU. Hopfner y sus colegas han determinado ahora la estructura tridimensional de este detector de ADN.

ADN activa la enzima citosólica
Los investigadores LMU no sólo delinaran la estructura de la propia molécula de cgas, pero también dilucidaran la conformación del complejo formado cuando se une al ADN. Un análisis cuidadoso de las estructuras, junto con otros estudios funcionales realizados en colaboración con el profesor Veit Hornung, de la Universidad de Bonn, ha permitido a los científicos a averiguar cómo cgas reconoce y activa el ADN citosólica.

La unión del ADN altera la estructura de cgas, lo que permite la enzima para catalizar la síntesis de un dinucleótido cíclico. Esta molécula a continuación, activa una proteína transmembrana, que a su vez estimula la producción de interferón. “En un segundo estudio, publicado simultáneamente en la naturaleza, también se determinó la estructura de la dinucleótido, y demostrar que representa una forma desconocida de esta clase de molécula de señalización”, añade Hornung. Para su sorpresa, los investigadores también encontraron que la CGA es estructural y mecánica relacionada con una enzima antiviral que desencadena una respuesta inmune después de la detección de ARN extranjeros en el citosol.

“Con este resultado tenemos la primera evidencia de una relación mecanicista y evolucionista entre ADN y ARN inducida por reacciones inmunes”, Hopfner comentarios. Los nuevos resultados también son muy interesantes desde un punto de vista clínico, como una mejor comprensión de la respuesta de interferón podría tener implicaciones para la terapia, en dos aspectos. Por un lado, la estimulación selectiva de la producción de interferón podría potenciar inmunoterapias dirigidas contra los tumores.

Por el contrario, la capacidad para atenuar la respuesta inmune mal dirigidos contra antígenos propios del cuerpo podría conducir a mejores tratamientos para enfermedades autoinmunes. Medical Press