Cómo las células productoras de insulina fallan en la diabetes y como podrían ser restauradas

Dos nuevos estudios dirigidos por la Universidad de California San Francisco (UCSF) arrojan nueva luz sobre la naturaleza de las células beta, las células productoras de insulina en el páncreas que se ve comprometida en la diabetes.

La primera sugiere que algunos casos de diabetes puede ser causada cuando las células beta estan privadas de oxígeno, lo que les empuja a volver a un estado menos maduros que los hace incapaces de producir insulina. El segundo estudio demuestra que las células acinares, células pancreáticas que normalmente no producen insulina, se pueden convertir en células beta funcionales, una nueva vía potencial para el tratamiento de la enfermedad.

En el primer estudio, dirigido por Sapna Puri, un científico en el laboratorio de Matthias Hebrok, director del Centro de Diabetes de UCSF, un gen conocido como la BVS se ha eliminado de forma selectiva de las células beta en ratones. La producción de insulina en estas células beta fue muy reducida, y con el tiempo los ratones desarrollaron el equivalente fisiológico de la diabetes tipo 2. Puri y Hebrok se unieron en el estudio de Haruhiko Akiyama, MD, PhD, de la Universidad de Kyoto , que proporcionó un modelo crítico de ratón para el trabajo.

La diabetes de tipo 2, que por lo general surge en la edad adulta, pero se está convirtiendo cada vez más común en la infancia, generalmente se cree que surgen cuando los tejidos se vuelven resistentes a los efectos de la insulina, causando que niveles más altos de glucosa circulen en la sangre. La diabetes tipo 1, diagnosticados en la infancia, es una enfermedad autoinmune en la que las células beta del páncreas son atacadas y dañadas por el sistema inmune.

A pesar del hecho de que mucha investigación sobre la diabetes tipo 2 se centra en la resistencia a la insulina, el equipo detrás de la primera nuevo estudio sugiere que una disminución en la función de las células beta en el tiempo puede ser un factor en muchos casos, tales como en el subconjunto adultos delgados que desarrollan diabetes.

“Algunos seres humanos con un alto índice de masa corporal aumentan el rendimiento de las células beta, y algunas personas delgadas tienen un bajo rendimiento de las células beta”, dijo Hebrok, autor principal de un artículo que describe la investigación en la edición de 01 de diciembre 2013 de Genes & Development.” Este ratón es un modelo de los humanos delgados que desarrollan diabetes tipo 2.”

Durante el desarrollo del páncreas, los cambios en la expresión génica causa de que algunas células se diferencien en células beta, pero cuando los investigadores examinaron las células beta BVS – privados que encontraron que las células habían “de diferenciado.” proteínas críticas que siempre se encuentran en células beta funcionales maduras estaban ausentes, ya la inversa, una proteína conocida como Sox9, que sólo se ve en las células beta antes de que se han desarrollado completamente, se expresó enérgicamente en las células privadas de BVS.

“Los niveles de marcadores de células maduras bajan en estas células, y marcadores que no deberían estar ahí suben”, dijo Hebrok.

VHL es un sensor celular de oxígeno vital. En condiciones de poco oxígeno, da rienda suelta a la BVS que hacen cambios metabólicos compensatorias para proteger a la célula. Si estos ajustes metabólicos fallan, vías alternativas incitan a la célula a autodestruirse.

Con su supresión selectiva de la BVS de las células beta, el equipo de investigación estaba emulando las condiciones de falta de oxígeno en un solo tipo de células, dijo Hebrok. “Tomamos células beta que ‘creen’ que están en hipoxia, sin llegar a reducir la cantidad de oxígeno.”

Incluso las modestas ganancias de peso en los individuos con células beta mediocres pueden aumentar la demanda en las células de la insulina a un punto que comienzan a exceder su capacidad, dijo Hebrok. Si la falta de oxígeno o cambios metabólicos en las células beta son los impulsores clave durante el desarrollo de la diabetes en algunos pacientes que queda por descubrir.

Aunque los investigadores y los médicos han elaborado amplias categorías de “pre-diabetes” y “diabetes” en la clasificación de los pacientes, Hebrok cree que muchos casos de diabetes son el resultado de constantes, la disminución a largo plazo en la función de las células beta ya comprometidas para que puedan adaptarse con una creciente demanda de insulina.

“Lo que estamos desentrañando aquí es una manera diferente de ver cómo se produce la diabetes”, dijo Hebrok. “No es que estás perfectamente bien y entonces usted está pre-diabético y entonces usted es diabético y luego las células beta mueren. Lugar es una pendiente resbaladiza en que la función de las células beta se erosiona con el tiempo.”

El trabajo fue financiado por becas de los Institutos Nacionales de Salud y la Fundación de Investigación de Diabetes Juvenil. Medical press

Descifrada la estructura de una de las dos puertas de entrada del VIH a las células

En imagen puede verse el fármaco maraviroc 

agarrándose a CCR5 en una forma inactiva 

que previene el VIH de usar el receptor para 

entrar  en las células. / Beili Wu

Científicos chinos y estadounidenses han descrito la estructura molecular de uno de los principales receptores del VIH en el organismo, las entradas de acceso por las que el virus infecta a las células humanas. La estructura del otro receptor ya había sido descifrada en 2010. El descubrimiento podría mejorar los tratamientos actuales contra la enfermedad.
SINC

Un equipo de investigadores chinos y estadounidenses ha determinado la estructura molecular del receptor CCR5, una de las dos principales vías por las que el VIH infecta al organismo, según publica hoy la revista Science.

El CCR5 es uno de los dos puntos de acceso conocidos utilizados por el virus para comenzar el ataque al sistema inmunológico humano. El otro receptor es el CXCR4, cuya estructura ya había sido descifrada anteriormente por el mismo equipo en 2010.

Ambas ‘puertas de acceso’ pertenecen al grupo de receptores celulares acoplados a proteínas G (GPCRs), encargados de interaccionar con las moléculas extracelulares, activar las vías de transducción de señales y efectuar sus respuestas. Por tanto, son claros objetivos de estudio para mejorar los fármacos actuales.

“Los investigadores han identificado la puerta de entrada del VIH a las células que el virus va a destruir, las células diana. Esto facilitará que se puedan hacer diseños de nuevos inhibidores al haber detallado la estructura molecular en alta resolución”, explica a SINC Javier Martínez-Picado, investigador del Sida IrsiCaixa y miembro del equipo que descifró a finales de 2012 cómo el VIH invadía las células del sistema inmunitario responsables de la propagación del virus por el organismo.

“Es como si alguien quiere entrar a robar un piso pero tiene que ser trasladado desde la frontera de la ciudad hasta el lugar. Nosotros caracterizamos ese transportador. Ahora, han determinado la puerta de acceso a la casa”, describe Martínez-Picado.

Aplicaciones futuras
Los resultados de la investigación servirán para mejorar los medicamentos existentes basados en la inhibición de los receptores del CCR5, y también abren una nueva vía para el desarrollo de fármacos retrovirales de nueva generación.

“La identificación de la estructura de CCR5 profundiza en el mecanismo que utiliza el VIH para acceder al organismo. Esta caracterización, junto con el conocimiento de CXCR4, establece una base para el descubrimiento de fármacos de nueva generación dirigidos a inhibir la entrada del virus y sus diferentes cepas”, explica a SINC Beili Wu, de la Academia de las Ciencias de Shanghai (China) y uno de los autores del estudio.

"Esperamos que los resultados se puedan utilizar para comprender los detalles moleculares de las cepas virales del VIH y para desarrollar nuevas moléculas de inhibición”, concluye el investigador.

El poder del CCR5
Durante el proceso de infección, una proteína del virus VIH se fusiona con la membrana celular, para acceder posteriormente a su núcleo y ‘contagiarla’. Para determinar la estructura, los investigadores utilizaron un tratamiento retroviral, el maraviroc. Este fármaco, que bloquea los receptores del CCR5, impide la circulación de las células infectadas.

El estudio también ha revelado aspectos sobre las diferencias en las estructuras de los receptores CCR5 y CXCR4 en relación a la unión con el inhibidor. Estos hallazgos ayudarán a explicar por qué una molécula de VIH elige un camino u otro para infectar.

"A pesar de CCR5 y CXCR4 tienen una estructura general muy similar, existen unas diferencias muy pequeñas, que probablemente explicarán cómo son reconocidas las distintas cepas del VIH por los diferentes receptores”, asegura Wu.

Referencia bibliográfica: Q. Tan; Y. Zhu; J. Li; Z. Chen; T. Li; L. Ma; J. Li; W. Zhang; X. Xie; H. Yang; H. Jiang; H. Liu; R.C. Stevens; Q. Zhao; G.W. Han; G. Fenalti; V. Cherezov; B. Wu. "Structure of the CCR5 Chemokine Receptor – HIV Entry Inhibitor Maraviroc Complex".Science, 13 de septiembre de 2013.

Las células en el embrión luchan entre sí hasta la muerte para convertirse en parte del organismo

Investigadores españoles en el Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) han descubierto que durante las primeras etapas de desarrollo de los mamíferos, las células embrionarias se embarcan en una batalla por la supervivencia. A través de esta batalla, los menos activos de estas células se eliminan por sus hermanas más fuertes. El trabajo se publica hoy en la prestigiosa revista Nature.

Este fenómeno, denominado competición celular, se produce en una ventana de tiempo definida, entre los días 3 y 7 del desarrollo del ratón. Durante este período, todas las células embrionarias compiten entre sí, como lo explica la Dra. Cristina Claveria, primer autor del estudio, el Dr. Miguel Torres, director de este trabajo y jefe del Departamento de Desarrollo y Reparación Cardiovascular en el CNIC.
“Gracias a la competición celular del organismo en desarrollo optimiza misma seleccionando las células teóricamente más capaces de soportar las funciones vitales durante la vida de la nueva persona,” dice el Dr. Claveria. Según los autores, esto sería particularmente importante en los organismos de larga duración, como los seres humanos, donde la funcionalidad de sus tejidos debe mantenerse durante toda una larga vida.

Dr. Miguel Torres también explica que cuando se impide la competencia de células, las células que normalmente han perdido la batalla ahora se vuelven capaces de contribuir al nuevo organismo: “Creemos, sin embargo, que este organismo probablemente será menos capaz que el que haría se han formado en circunstancias normales. ¿En qué sentido va a ser menos adecuada es un asunto de gran interés que vamos a abordar en los próximos años “.

De hecho, los investigadores son capaces de determinar de antemano que las células van a ganar esta batalla: los que tenían niveles más altos de la proteína Myc, un regulador importante de la capacidad metabólica celular. Por otra parte, el uso de una nueva técnica que se han desarrollado para la producción de mosaicos genéticos, que son capaces de manipular los niveles de proteína Myc en células, cambiando así el resultado de la lucha.

Según Claveria y Torres, el estudio muestra que el embrión temprano es un mosaico de células con niveles muy diferentes de Myc, en el que las células con altos niveles de Myc eliminan aquellos con niveles más bajos. Sin embargo, es importante entender que los que mueren son las células viables. “Su eliminación se produce sólo porque el embrión tiene más células adecuadas capaces de reemplazarlos, y por lo tanto se trata de un mecanismo de optimización, no reparamos,” el punto de investigadores a cabo.

Un aspecto fascinante de la obra es la ilustración que esta batalla no desperdicia recursos celulares, las células mueren perdedor son engullidos y digeridos por sus vecinos ganadores, que luego reciclan y utilizan todos los nutrientes para el beneficio del embrión. Esta investigación proporciona respuestas a algunas de las preguntas formuladas hace casi cuarenta años por científicos españoles Ginés Morata y Pedro Ripoll, quien en 1975 descubrió la competencia celular en la mosca de la fruta. En esa ocasión, por la manipulación experimental, describieron el fenómeno en el ala de la mosca. Desde entonces la competencia celular se ha sugerido que participan en múltiples procesos, incluyendo la progresión del tumor y la regeneración de tejidos; pero nunca, hasta este estudio, tenía una función natural ha descrito. Medical Press

Las células “cambian de vestuario” en la regeneración cardiaca

Si después de un ataque el corazón no está suficientemente alimentado con sangre el tejido del corazón muere. En los seres humanos adultos, la capacidad de la regeneración está poco desarrollada. Científicos del Instituto Max Planck para la Investigación del Corazón y del Pulmón en Bad Nauheim, junto con colegas de Estados Unidos, han observado en el embrión del pez cebra, las células musculares migran desde la aurícula hacia el ventrículo intacto, lo que contribuye significativamente a la regeneración. Esto podría servir como la base para nuevos enfoques terapéuticos.

Si los médicos no pueden volver a abrir arterias coronarias obstruidas después de un ataque al corazón dentro de un marco de tiempo apropiado, el músculo cardíaco se daña permanentemente debido al suministro de oxígeno interrumpido. El resultado es, entre otras cosas, una restricción de toda la vida de la función cardiaca, o incluso la insuficiencia cardíaca.

Durante muchos años, los científicos en todo el mundo han estado buscando maneras de estimular la regeneración del tejido cardíaco dañado. El grupo de trabajo de Didier Stainier del Instituto Max Planck para la Investigación del Corazón y del Pulmón tiene ahora, junto con científicos de la Universidad de San Diego, que se identifican en el pez cebra un mecanismo novedoso, en el cual las células musculares de la aurícula migran activamente en las partes dañadas de la músculo del corazón en el ventrículo, formando de esta manera un nuevo tejido ventricular.

Para su estudio, los investigadores del Instituto Max Planck utilizan larvas de peces modificados genéticamente, en el que las células de los músculos específicos de la cámara del corazón fueron destruidas por la administración de una sustancia. Esto se hizo en un punto en el tiempo, en la que el corazón ya era funcional y activo. El daño del músculo fue seguido por una reducción en la función del corazón y el tamaño ventricular.

Para supervisar el comportamiento de los diferentes tipos de células, las células del músculo cardíaco, además, fueron alterados por ingeniería genética de tal manera que las células de la aurícula y el ventrículo iluminadas de manera diferente. “De esta manera hemos podido rastrear el comportamiento de los distintos tipos de células de forma continua en un microscopio confocal”, explica Didier Stainier, el director del departamento de “Genética del Desarrollo” en el MPI.

“Unas horas después de la ablación sólo pocas células rojas permanecían en el ventrículo Además, se ha reducido de manera significativa, tanto en referencia a la muerte de las células del músculo.”, Dice Stainier. Apenas 24 horas más tarde, mucho más células fluorescentes estaban de vuelta, lo que indica el inicio de la actividad de la división celular de las células supervivientes en el ventrículo.

Tal capacidad de regeneración en el pez cebra ha sido conocido durante mucho tiempo. La verdadera sorpresa fue el hecho de que las células que brillan cada vez más verdes de las células del músculo auricular emigraron hacia el ventrículo. Pocos días después de la lesión del tejido muscular, gran parte del ventrículo eran de color verde brillante.

En otros estudios, los científicos entonces encontraron pruebas claras de un denominado transdiferenciación de las células: Las células musculares de las aurículas del corazón del pez perdieron sus propiedades características y posteriormente transformados en células ventriculares en el curso de la regeneración. Con la progresión de la regeneración del corazón, estas células fueron instalados permanentemente en el tejido muscular y hicieron su contribución a la restauración de la función cardiaca.

Los investigadores del Instituto Max Planck en su estudio ven potencial para la terapia futura. “A pesar de que una población de células auricular se sabe que está presente en los seres humanos con propiedades comparables, es cuestionable si el corazón humano posee una capacidad de auto-sanación similar”, dice Stainier. Una solución podría ser, sin embargo, el uso de la terapia génica para estimular dicha reprogramación de las células y por lo tanto para fortalecer las capacidades de auto-sanación del corazón. Medical Press